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唐亦琛（吴镇宇 饰）是一个对自己要求十分严格的人，身为高级副机长的他面对工作态度一丝不苟。小时候父母吵架，母亲一怒之下飞离香港，把母亲用飞机接回来的愿望成为了亦琛工作最大的动力。在罗马他邂逅了阿bell（陈慧珊 饰），2天燃烧炽烈的感情最终因为一个误会，二人就此分离。再见面时亦琛惊讶地发现阿bell已经成为好友vincent（马德钟 饰）的妻子，二人仍然认为彼此是不负责任的爱情骗子，却也发现自己原来对对方仍然念念不忘。Zoe（胡杏儿 饰）是21岁的年轻少女，自幼患有先天性心脏病，因在飞机上病发时得到过亦琛
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杨沛聪（罗仲谦 饰），美雪（黄智雯 饰）等刚从医校毕业的新生，正式开始实习医生真枪实弹的工作。每个被分在神经外科的实习医生，都不禁对科室里的张一健（马国明 饰）医生又敬又畏，因其做事格外认真、一丝不苟的个性被医院上下称呼为“一件头”。他为了能实现双脚瘫痪的弟弟一康（魏焌皓 饰）去美国留学的心愿，一直拼命工作努力存钱，对个人感情的事避而不谈。直到范子妤（杨怡 饰）的出现，她不仅是一健导师的女儿，而且从小对医学充满热诚，对一健从仰慕之情转为爱慕之情。对于一健的回避，她反而采取主动，甚至在一康意外不幸离世之后，给伤心欲绝的一健安慰和鼓励，令其重拾医生的信念。正当一切好转之际，子妤被检查出脊髓内肿瘤中的星型细胞瘤，一健恍然大悟内心的情感……
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故事发生在上世纪九十年代初期，顾铭（于和伟 饰）受公安分局局长吴建南（要武 饰）的破格提拔，成为了刑警队长，新官上任三把火，顾铭喊出了“命案必破，不破不休”的口号，并且在之后的工作生涯中一直贯彻着这个信念。
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本剧故事发生在一个充满老香港风味的场景，以喜剧形式展现左邻右里间的嬉笑怒骂，从而体现出香港社会的冷暖唏嘘。《老表，你好hea！》由《老表，你好嘢！》原班人马带来崭新的故事，加入大量新鲜滚热辣的社会议题，剧集除了继续采用前辑的轻快节奏和可爱的人物性格，亦加入新人物、新元素，务求擦出更多火花。