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唐亦琛（吴镇宇 饰）是一个对自己要求十分严格的人，身为高级副机长的他面对工作态度一丝不苟。小时候父母吵架，母亲一怒之下飞离香港，把母亲用飞机接回来的愿望成为了亦琛工作最大的动力。在罗马他邂逅了阿bell（陈慧珊 饰），2天燃烧炽烈的感情最终因为一个误会，二人就此分离。再见面时亦琛惊讶地发现阿bell已经成为好友vincent（马德钟 饰）的妻子，二人仍然认为彼此是不负责任的爱情骗子，却也发现自己原来对对方仍然念念不忘。Zoe（胡杏儿 饰）是21岁的年轻少女，自幼患有先天性心脏病，因在飞机上病发时得到过亦琛
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杨沛聪（罗仲谦 饰），美雪（黄智雯 饰）等刚从医校毕业的新生，正式开始实习医生真枪实弹的工作。每个被分在神经外科的实习医生，都不禁对科室里的张一健（马国明 饰）医生又敬又畏，因其做事格外认真、一丝不苟的个性被医院上下称呼为“一件头”。他为了能实现双脚瘫痪的弟弟一康（魏焌皓 饰）去美国留学的心愿，一直拼命工作努力存钱，对个人感情的事避而不谈。直到范子妤（杨怡 饰）的出现，她不仅是一健导师的女儿，而且从小对医学充满热诚，对一健从仰慕之情转为爱慕之情。对于一健的回避，她反而采取主动，甚至在一康意外不幸离世之后，给伤心欲绝的一健安慰和鼓励，令其重拾医生的信念。正当一切好转之际，子妤被检查出脊髓内肿瘤中的星型细胞瘤，一健恍然大悟内心的情感……
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本剧故事发生在一个充满老香港风味的场景，以喜剧形式展现左邻右里间的嬉笑怒骂，从而体现出香港社会的冷暖唏嘘。《老表，你好hea！》由《老表，你好嘢！》原班人马带来崭新的故事，加入大量新鲜滚热辣的社会议题，剧集除了继续采用前辑的轻快节奏和可爱的人物性格，亦加入新人物、新元素，务求擦出更多火花。
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的士司机马季（马国明饰）继承精灵石敢当的天命，走上降魔之路，更与长大的好友莫伟豪（胡鸿钧饰）灵魂重逢，也认识了降魔姐弟施莱斯（邓佩仪饰）和施劳斯（麦凯程饰）。然而，当日被魔落下诅咒，成为马季对医生庄芷若（黄智雯饰）的心结。芷若及后与精灵风狮爷（C君饰）结缘，终唤醒了潜藏的鬼域记忆……贝贝娜（刘佩玥饰）因马季而死后，转化灵体来守候他，可惜贝娜眷恋人世，欲断不能离。一宗虐儿案，触发魔的能力卷土重来，原來伟豪一直受到神秘魔力操控；马季惊悉背后真相，被迫在情义与降魔之间作出沉痛抉择！
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马季（马国明 饰）多次与死亡擦身而过，一次意外唤醒了沉睡百年的石精灵石敢当，从此打开了天眼，看到凡人看不见的「东西」。一次在石敢当（胡鸿钧 饰）决战邪魔之际，马季意外吸走石敢当的灵力，从此马季成为降魔大师。
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一次意外使得干探于子朗（郭晋安 饰）具有了通灵的能力，能感应死去的冤魂传递给他的点点滴滴的信息。子朗本来就精明能干，这下更是如虎添翼，屡破奇案。才华出众的他却受到了上司的嫉妒，于是借口特别凶案调查组的上司准备退休，到那里很快就能升职将他调到了那个警局神憎鬼厌的部门，D. I.E.。与此同时，Madam 刑（郭羡妮 饰）因为过于想表现自己而屡屡闯祸，结果遭到多方投诉而被上司打发到了D.I.E.。Madam 刑和子朗来到这里都发现这里的人十分奇离古怪，由于两人都一心想着接替即将提休的上司的位置，于是两人结成了冤家，展开了一番明争暗斗。幸好随后两人握手言和，子朗更是暗恋上了Madam 刑，两人一起携手为那些沉冤待雪的冤案伸张正义。
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女律师毛小慧（郑裕玲 饰）是个典型的事业型女性，自视甚高。事业得意的她爱情却是一片空白，寂寞的她万分期待爱情的来临。旅行归来后她看到公司发生了极大的变化，老板更安排了一个做事散漫、吊儿郎当的师爷余乐天（黄子华 饰）当她的助手，小慧虽然极不愿意但也无法抵抗老板的指示，小慧认为乐天是比她低级的男人，乐天也看不惯小慧的高傲自信，成了斗气冤家。最后更一同住进了老板因债务出售的豪宅中，斗嘴斗气的事仍然不停上演，作风大不相同的两人终日斗气，引发一个个幽默风趣的故事。