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杰里（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise饰）待人和善，仪表不凡，是个出色的体育界经纪人。也许连天都妒嫉这个完美的男人，决定给他一个打击，杰里因为一篇流畅出色的发言稿而招来上司不满，导致被炒鱿鱼。漂亮女友离他而去，职业前景也陷入一片迷茫，从巅峰跌入谷底的杰克在临走前奋起疾呼，动员同事们跟他离开公司一起创业。结果，杰克只带走了一条鱼，还有愿意和他干一番事业的会计多萝西（芮妮·齐薇格 Renée Zellweger饰）。
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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？
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落魄棒球手汉克·汤普森（奥斯汀·巴特勒 Austin Butler 饰）因帮邻居照看宠物猫，被迫卷入不得喘息的亡命之旅。各派黑帮追杀让他身心几近崩溃，而这场腥风血雨的罪魁祸首，竟是一只猫？
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格雷西（桑德拉·布洛克 Sandra Bullock 饰）意外成为美国小姐之后，一夜之间成了名人。每次参加活动都会因为“粉丝”的围观、纠缠或者索要签名而暴露身份，影响整个行动，殃及一起执行任务的同事。为此，FBI纽约总部做出决定，让她调离原岗位，出任FBI纽约总部形象代言人，在专业人士的训练下，四处参加电视采访节目，为FBI纽约总部做宣传。直到一块参加“美国小姐”竞选时的好朋友谢丽尔（希瑟·伯恩丝 Heather Burns 饰）和资深电视节目主持人斯坦（威廉·萨特纳 William Shatner饰）遭绑匪劫持，格雷西无法袖手旁观，决心重拾联邦女干探的真我本色，出手相救......