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一段奇妙的“哈佛之旅”让金发美女艾莉•伍兹（瑞茜•威瑟斯彭 饰）既得到了法学学位，又收获了甜蜜爱情。毕业之后，艾莉与帅气男友艾默特（卢克•威尔逊 饰）开始筹备他们盛大浪漫的婚礼。为了让她最亲密的朋友小狗Bruiser分享幸福，艾莉准备“邀请”它的父母一同参加婚礼。然而，此时此刻Bruiser的父母却被关在一个化妆品公司的实验室里，等待命运的审判。
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杰里（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise饰）待人和善，仪表不凡，是个出色的体育界经纪人。也许连天都妒嫉这个完美的男人，决定给他一个打击，杰里因为一篇流畅出色的发言稿而招来上司不满，导致被炒鱿鱼。漂亮女友离他而去，职业前景也陷入一片迷茫，从巅峰跌入谷底的杰克在临走前奋起疾呼，动员同事们跟他离开公司一起创业。结果，杰克只带走了一条鱼，还有愿意和他干一番事业的会计多萝西（芮妮·齐薇格 Renée Zellweger饰）。
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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？