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本片根据纽约市的英籍神经医师奥利佛·萨克斯（Oliver Sacks）的同名回忆录改编。1969年，羞怯内向但对实验充满热忱的脑科医生马尔科姆·塞尔（罗宾·威廉姆斯 Robin Williams 饰）来到纽约市布朗克斯区一家医院，对院内的强直性昏厥证患者进行治疗。在护士埃莉诺（朱莉·卡夫娜 Julie Kavner 饰）的帮助和鼓励下，塞尔医生对病人大胆用药，使一群昏厥几十年的患者重获新生，尤其对患者伦纳德·洛（罗伯特·德尼罗 Robert De Niro）效果尤为明显。但令人意外的是，患者们在苏醒后不久，又纷纷出现了病情恶化的趋势……
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在一所普通的高中内，生活着一对“废柴”父子。父亲兰斯克•莱顿（罗宾•威廉姆斯Robin Williams 饰）渴望成为名利双收的畅销作家，然而书稿却无法逃脱退回的命运。他所教授的诗歌鉴赏课听者寥寥，虽然和同校的的艺术课女老师克莱尔•里德（阿丽克谢•吉尔莫 Alexie Gilmore 饰）谈恋爱，但恋情始终无法公开。兰斯的儿子凯尔性格孤僻古怪，这个正处在青春躁动期的男孩处处与父亲作对，每天惹是生非，性格内向的小男生安德鲁（Evan Martin 饰）是他唯一的朋友。凯尔对学习、音乐、电影全不感兴趣，唯有色情和手淫主宰着他的生活。
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由于在纽约自然历史博物馆担任警卫有出色表现，拉瑞（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）出任某家电小公司的CEO，而且还在电视上接受了著名脱口秀主持人的访谈，儿子对他仰慕，爱情如影随形，一派春风得意的样子。不过，好景不长，当他故地重游，却意外发现馆长已经因为更新展览并准备把过时的展品挪到华盛顿的史密森博物馆继续展出。这让拉瑞感到有些气愤，他觉得自己有责任重振博物馆之雄风，于是他决定留下来再做一晚警卫，以唤起那些老朋友的共同努力。事实上，在搞定了罗斯福（罗宾·威廉斯 Robin Williams 饰）、林肯、拿破仑、伊凡雷帝和阿尔•卡邦等人之后，他遭遇了一个劲敌——邪恶的古埃及法老的卡门拉，二人在夜晚再度上演了博物馆的惊魂对决……
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纽约自然博物馆重新开张，小保安赖瑞·戴利（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）带领泰迪·罗斯福（罗宾·威廉姆斯 Robin Williams 饰）策划了精彩的开幕演出。谁知演出刚刚没多久，泰迪、猴子他们便陷入混乱，所有博物馆的伙伴们大闹会场，赖瑞为此焦头烂额。事后他 发现，复活黄金碑正被绿色的物质腐蚀，而这种情况似乎导致了藏品们的疯狂。赖瑞查找资料，断定黄金碑背后隐藏着不为人知的秘密。为了阻止混乱情况的蔓延，他决定前往大英博物馆求助法老王阿卡曼拉的父亲，当然那堆搞怪的藏品也都尾随而至。途中他们遇见了圆桌骑士兰斯洛特爵士，还和屋大维等伙伴走散。
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莱拉（凯丽•拉塞尔 Keri Russell 饰），一个出色的大提琴手；路易斯（乔纳森•莱斯•梅耶斯 Jonathan Rhys Meyers 饰），一名流浪的爱尔兰歌手。一个月色迷离的晚上，两人相遇了。度过难忘的一晚后，莱拉那专横的父亲又强逼她继续踏上音乐会的旅程。路易斯因等不到恋人失望之下离开了；而莱拉发觉爱人走后，独自伤心的等待肚中的孩子出生。岂料几个月后莱拉遭遇了一场车祸，宝宝亦随之夭折。孰料，莱拉的宝宝其实并没有死，而是被她狠心的父亲送到了孤儿院。一晃眼10多年过去了，生活在孤儿院的少年奥古斯特（弗莱迪•海默 Freddie Highmore 饰）坚信自己的父母还在世上，于是踏上了漫漫寻亲路。