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超级病毒“金美拉”和抗生素在运送途中，被恐怖组织头目Sean Ambrose（ Dougray Scott 饰）盗走，Ethan Hunt（Tom Cruise 饰）率领他的IMF小组接受中情局的任务，找回病毒。 这次，Ethan Hunt找到了女飞贼Nyah Nordoff-Hall（Thandie Newton 饰）搭档，后者是Sean Ambrose的前女友。Ethan Hunt在获取Nyah信任的同时，二人也暗生情愫。 但是，为了完成任务，Ethan Hunt不得不安排Nyah回到Sean Ambrose身边卧底。 Nyah终于打探出病毒所在的药厂，接获情报的Ethan Hunt前往药厂准备销毁病毒；另一边，Sean Ambrose已经察觉出了Nyah回到自己身边的真正目的，组织人马在药厂等待Ethan Hunt自投罗网。 激烈的搏斗中，Nyah为了帮助Ethan Hunt完成任务，将病毒注入了自己体内，只有在20个小时之内将抗生素注入Nyah体内，才能挽救她的性命，Ethan Hunt又将面临不可能的任务。
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查理(亚当·桑德勒 Adam Sandler饰)是一个9•11的直接受害者，他的妻儿和爱狗都在这场灾难中丧生。查理从此一蹶不振，严重的自闭抑郁。他已经习惯了每天踩着电动滑车，戴着大耳机在街头行尸走肉般游荡，心灵巨大的创伤让他回归不了正常的生活。
艾伦（唐·钱德尔 Don Cheadle 饰）则是一个表面看来非常幸福的男人，有成功的事业和美满的家庭，然而他承受的生活压力是常人无法理解的，他的内心在暗暗苦撑。
直到有一天，艾伦在街头遇上了查理。得知这个老同学为何变得如此颓唐后，艾伦心里便下定决心也帮他一把，让他从低谷中走出来。他们一起谈心，游戏，慢慢的发现彼此的心灵都从窒息中苏醒过来。
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杰西•詹姆斯（Brad Pitt 布莱德•彼特 饰），南北战争时期最著名的强盗，他与兄长组建的詹姆斯帮伙同其喽罗犯下无数宗抢劫案，即使防卫再出色的银行也难逃他们的魔掌。杰西凭借其出神入化的枪法和经历成为平民百姓心中的传奇人物。 人过中年杰西逐渐厌倦颠沛流离和与政府捉迷藏的生活，手下的喽罗或死或伤，兄长也因杰西的坏脾气选择离开。新加入“詹姆斯帮” 的懦弱男孩罗伯特•福特（Casey Affleck 凯西•阿弗莱克 饰）视杰西为超级偶像，与渐感疲惫的杰西隐居乡间。然而经过多年的相处，罗伯特却最终成为这名传奇侠盗生命之闸的掣动者…
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加贝（西尔维斯特·史泰龙 Sylvester Stallone 饰）是一名高山抢险队队员，对于他来说，不断的征服一座又一座看似高不可攀的山巅就是人生的全部意义所在。然而，在一次行动中，由于加贝的疏忽导致了朋友意外坠山而亡，心中充满了愧疚与悔恨的他决心就此放弃攀登。
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21世纪某天，神秘外星人突然入侵地球。奇怪的是外星人全部以20世纪80年代所流行的像素电子游戏形象出现，凡是被它们碰过的物体、人类无一例外都被像素化。现任美国总统威尔·库珀（凯文·詹姆斯 Kevin James 饰）深感事态严重，连忙电话叫来的当年极为擅长街机游戏的玩伴山姆·布伦纳（亚当·桑德勒 Adam Sandler 饰）。在另一个怪鸡朋友勒德洛·莱门梢夫（乔什·加德 Josh Gad 饰）的指点下，他们似乎明白了外星人的真身。入侵接二连三袭来，这群大男孩找来曾经的死对头埃迪·普兰特（彼特·丁克拉奇 Peter Dinklage 饰），联合与伪装成游戏的外星人们展开3D像素大作战。
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芝加哥发生了一桩震惊全城的恐怖血案。当地一间教堂的主教罗森惨遭杀害，身上被刻上神秘数字，警方逮捕了当时在场身染血迹的犯罪嫌疑人阿伦（ Edward Norton 饰）。马丁（理查•基尔 Richard Gere 饰）作为阿伦的辩护律师，和他的前女友检控官珍妮特较上了劲。
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克隆战争已经进行了三年，共和国即将胜利，分裂联盟的格非特将军和杜库伯爵（克里斯托弗•李 Christopher Lee 饰）劫持议会首相帕尔帕庭（伊恩·迈克蒂安米德Ian McDiarmid 饰）潜逃，绝地武士欧比-旺•肯诺比（伊万•麦克格雷格 Ewan McGregor 饰）和阿纳金（海登·克里斯滕森 Hayden Christensen 饰）奉长老院命前去营救，阿纳金杀死杜库伯爵救出帕尔帕庭，但格非特将军逃匿。阿纳金梦见妻子阿米达拉（娜塔丽·波特曼 Natalie Portman 饰）将死于难产，困惑中求助于帕尔帕庭，后者趁此机会离间阿纳金与绝地长老院。随着阿纳金向帕尔帕庭的靠拢，一场针对绝地武士与其所捍卫之民主的阴谋逐渐展开。