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由于在纽约自然历史博物馆担任警卫有出色表现，拉瑞（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）出任某家电小公司的CEO，而且还在电视上接受了著名脱口秀主持人的访谈，儿子对他仰慕，爱情如影随形，一派春风得意的样子。不过，好景不长，当他故地重游，却意外发现馆长已经因为更新展览并准备把过时的展品挪到华盛顿的史密森博物馆继续展出。这让拉瑞感到有些气愤，他觉得自己有责任重振博物馆之雄风，于是他决定留下来再做一晚警卫，以唤起那些老朋友的共同努力。事实上，在搞定了罗斯福（罗宾·威廉斯 Robin Williams 饰）、林肯、拿破仑、伊凡雷帝和阿尔•卡邦等人之后，他遭遇了一个劲敌——邪恶的古埃及法老的卡门拉，二人在夜晚再度上演了博物馆的惊魂对决……
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阿甘（汤姆·汉克斯 饰）于二战结束后不久出生在美国南方阿拉巴马州一个闭塞的小镇，他先天弱智，智商只有75，然而他的妈妈是一个性格坚强的女性，她常常鼓励阿甘“傻人有傻福”，要他自强不息。
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一枚金币让探险家德克（马修·麦康纳 Matthew McConaughey饰）兴趣盎然，因为金币与某个宝藏传说有着千丝万缕的联系。而德克是个极喜冒险、一刻也停不下来的人，他在西非尼日尔河一带展开了一段曲折的探险之旅，关于这枚金币的秘密层层剥开。更为关键的是，他还发现了一个 足以危害人类毁灭地球的大危机——非洲一个独裁政权和当地富豪勾结，把核原料大量倾倒在海洋中。当地的人民已经深受其害，神志癫狂，如果不及时出手，危难将会迅速扩大。