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欧文的叔叔在经营着一家以动物表演闻名的马戏团，但一场大火却让叔叔意外去世，马戏团的表演场也全部化为灰烬。此时，继承马戏团的重担落在了欧文身上，但他却显得犹豫不决，而在叔叔的葬礼上，欧文的大伯霍勒肖放话要继承马戏团和宝藏，小丑红鼻头也将一盒贴着“绝对不能吃”的动物饼干交给了欧文，令局势更加混乱……
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嘴强废柴泰迪最擅长的事情就是搞砸一切，他想要给妻子制造生日惊喜，却阴差阳错误入黑帮犯罪现场，被当成了让人闻风丧胆的冷面杀手“多伦多来的男人”。为了活命，泰迪无奈将错就错，假扮杀手执行任务。而真正的冷面杀手只能和泰迪临时组队，开启狐假虎威、啼笑皆非的任务模式。两人笑料百出，危险重重的亡命囧途就此开始。
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Leonard和Sheldon是一对室友，他们共同的好友Howard 和Rajesh跟他们一样，是任职于同一所大学的天才科学家，他们都是不折不扣的Geek——智商超群，情商奇低；热爱电玩与漫画，不善与人交流，更不用说与异性相处；他们凡事用科学解决，因此引发不少笑话。美女邻居Penny的出现，让他们的生活产生了全新的变化。宅男科学家与美女侍应生的碰撞，有了奇妙的化学反应。
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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？