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话说故事发生在五百年前的大明朝，巍巍京师，人头攒动，摩肩接踵，好一派盛世繁华的景象。在京城一隅经营着一家天和医馆，馆主陈幕禅（杨皓宇 饰）以专治疑难杂症而享誉京城，但是他却有一个不为人知的身份，那就是西厂的特务。某天，陈幕禅突然失踪，志愿成为御医的学徒朱一品（陈赫 饰）得到一个关系重大的卷轴。家庭变故让大小姐陈安安（张子萱 饰）伤心不已，而卷轴的出现则让一品、师兄弟赵布祝（佟磊 饰）、陈安安卷入了前所未有的风波中来。分别隶属东厂和西厂的两大高手杨宇轩（王传君 饰）和柳若馨（姜妍 饰）相继潜入天和医馆，在钩心斗角、尔虞我诈的同时，也衍生出一段有一段剪不清理还乱的儿女情长戏码……
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1899年上海名门望族唐同舒府上，同舒的妻子临盆在即。其时，一匹快马驰来唐府。来者是人称“雁儿格格”的上海道台之友。她之所以来之匆匆，是为急报心上人唐同舒：唐父，唐家老爷唐奉化投身反满活动，杀身之祸近在眼前。忙乱中，大管家带走两位公子唐大浦、唐尔浦，唐杨氏在大雨之中将三公子生于一家文房四宝店铺门前。在圣约翰就读行将毕业的唐同舒，正拟前往美国留学，雁儿盼望和他一起远走高飞。
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混血美女关文馨（张榕容 饰）和“白富美”女孩安妮（严千千 饰）是大学同学，她们当初几乎同时喜欢上帅气的实习老师骆嘉（任泉 饰）。在安妮主动追求下，她最终骆老师成为情侣。毕业后，没有任何背景的文馨成为一家发廊最受欢迎的发型师，而安妮在和骆老师美国同居两个月后回国，她没有等 到男友的结婚戒指，因为骆老师打算向文馨求婚。恼羞成怒的安妮在情人节当天绑架文馨，并试图杀害这位曾经的闺蜜。一番搏斗之后，文馨陷入昏迷。当她再次醒来，发现此时已到了五月，长达三个月的记忆成为空白，而安妮则下落不明。她与骆嘉断掉的恋情重新开始，但是各种诡异事件相继在她身边发生。